Lupus eritematoso sistemico (LES)

 Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia a patogenesi immunitaria e andamento cronico che si sviluppa in seguito ad un'anomala risposta del sistema immunitario diretta verso costituenti del proprio organismo. Il LES appartiene quindi al grande gruppo delle malattie autoimmuni, più di ottanta malattie al momento riconosciute, che colpiscono quasi il 5% della popolazione nei Paesi occidentali e in netta crescita negli ultimi anni. In Italia la prevalenza stimata del LES è di 20-50 casi ogni 100.000 abitanti. A livello mondiale l’incidenza e la prevalenza del LES variano grandemente tra le diverse aeree geografiche del pianeta osservandosi il maggior numero di casi nell'America settentrionale e il minore in Africa.

Le cause del LES, così come quelle delle malattie autoimmuni in generale, sono a tutt'oggi in gran parte sconosciute. L'ipotesi prevalente è che fattori ambientali in individui geneticamente predisposti portino alla rottura della tolleranza immunitaria verso auto-antigeni con la conseguente attivazione e in seguito espansione di cellule appartenenti al sistema immunitario innato, tra cui neutrofili e cellule di tipo Natural Killer, e adattativo tra cui linfociti T e B autoreattivi.
La ricerca dei geni coinvolti nella genesi della malattia non ha fornito al momento risultati esaustivi ed è tuttora oggetto di grande interesse. Alcuni potenziali fattori ambientali sono rappresentati dall'esposizione alla luce solare, dalle infezioni, da alcuni tipi di farmaci. Il LES da farmaci ha fortunatamente un decorso benigno e generalmente termina con la l'interruzione dell'assunzione del farmaco. Importanti fattori di rischio sono il genere (circa il 90% dei casi di LES si osservano in donne), l'età (maggiore incidenza 15-45 anni) e la razza (maggiore incidenza tra afro-americane, ispaniche e asio-americane).


Poichè l'infiammazione che deriva dalla risposta ad autoantigeni può virtualmente colpire qualsiasi organo od apparato, la diagnosi di LES può non essere facile all'esordio in quanto i sintomi spesso somigliano a quelli di altre patologie. Uno dei sintomi più caratteristici del LES è il rash malare, meglio conosciuto come eritema "a farfalla", che si presenta sulle guance e il naso in genere dopo esposizione alla luce del sole.
Da un punto di vista clinico la malattia è estremamente polimorfa e si può dire che nessun caso sia identico all'altro; l'esordio può essere graduale o repentino e i disturbi lievi o gravi, temporanei o permanenti. In genere la malattia ha un decorso che possiamo definire moderato con occasionali riacutizzazioni che possono migliorare progressivamente fino anche a scomparire completamente per anni.
Il LES può presentarsi con qualunque dei seguenti sintomi:
- costituzionali (astenia, febbre, artralgie);
- muscoloscheletrici (fino al 90 % dei pazienti: artralgie, artrite, miopatia con mialgia, necrosi avascolsare dell'osso);
- dermatologici (a. manifestazioni lupus-specifiche acute sub acute e croniche tra cui il rash malare, lupus anulare o papulo –squamoso e lupus discoide; b. manifestazioni aspecifiche tra cui ulcere mucose e cutanee, alopecia (non cicatriziale, nelle sue varianti "lupus hair", telogen effluvium, alopecia areata), orticaria autoimmune, vasculite cutanea (nelle sue varianti leucocitoclastica - porpora palpabile o orticaria vasculite - o nella forma simil-panarterite nodosa), livedo reticularis, fenomeno di Raynaud, eritromelalgia, acrocianosi, lupus bolloso;
- polmonari (pleurite, polmonite, interstiziopatia, dispnea, dolore toracico);
- neuropsichiatrici (epilessia, psicosi);
- renali (nel 40-75% dei casi: insufficienza renale acuta o cronica, nefrite);
- gastrointestinali (nausea, dolore addominale);
- cardiaci (fino al 60% dei pazienti: miocardite, pericardite, coronarite);
- ematologici (nel 40-70% dei pazienti: anemia, piastrinopenia, leucopenia, linfocitopenia).
Nel LES ad esordio infantile si riscontrano più sintomi clinici che negli adulti, tra cui rash malare, coinvolgimento mucocutaneo, coinvolgimento renale, proteinuria, convulsioni, trombocitopenia, anemia emolitica, febbre e linfoadenopatia. Negli adulti, pleurite, fenomeno di Raynaud e sindrome di Sjögren sono due volte più comuni che nei bambini ed adolescenti. La classica presentazione di febbre, dolori articolari ed eruzioni cutanee in una donna in età fertile, dovrebbe sempre indurre il sospetto di LES.


La diagnosi di LES si basa su un insieme di dati laboratoristici e clinici, i cosiddetti criteri ACR. Con 4 degli 11 criteri proposti (almeno un criterio clinico ed uno immunologico) si raggiunge una sensibilità dell'85% ed una specificità del 95% per LES. I criteri ACR sono: sierosite, ulcere orali, artrite, fotosensibilità, disordini ematolgici, coinvolgimento renale, anticorpi antinucleari, alterazioni immunologiche (es. dsDNA, anticorpi anti-Smith), distubi neurologici, rash malare, rash discoide. Secondo il gruppo SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics) che ha rivisto e convalidato i criteri di classificazione ACR per il LES nel 2012, una persona è affetta da LES se presenta nefrite lupica istologicamente accertata ed anticorpi antinucleo o anti-dsDNA, oppure se sono soddisfatti 4 criteri diagnostici su 17, di cui almeno 1 degli 11 criteri clinici e 1 dei 6 criteri immunologici. I criteri sono i seguenti:
- clinici: lupus cutaneo acuto, lupus cutaneo cronico, alopecia non cicatriziale, ulcere orali o nasali, artropatia, sierosite, manifestazioni neurologiche, manifestazioni renali, anemia emolitica, leucopenia o linfopenia, trombocitopenia.
- immunologici: elevati livelli di anticorpi antinucleari, elevati livelli degli anti-dsDNA, presenza di anticorpi contro l'antigene nucleare Sm, positività per gli anticorpi antifosfolipidi, bassi valori di complementemia, test di Coombs diretto in assenza di anemia emolitica.
Una volta posta la diagnosi di LES, si rendono necessari periodici controlli clinici e laboratoristici necessari per rilevare segni e sintomi di progressione del coinvolgimento d'organo ed eventualmente monitorare la risposta o le reazioni avverse alle terapie.


La gestione del LES dipende dalla gravità della malattia e dalle manifestazioni della stessa. In generale con la terapia ci si prefigge di indurre innanzitutto la remissione della malattia, mantenere poi la remissione e curare le comorbidità. Per tali ragioni il trattamento del LES si basa su una combinazione di farmaci. Quelli più utilizzati appartengono alle seguenti categorie:
- Farmaci Antiinfiammatori Non Steroidei (FANS): utilizzati al bisogno soprattutto per i disturbi articolari e muscolari, la pericardite, la pleurite, la cefalea.
- Steroidi: la terapia cortisonica rappresenta il cardine della terapia delle malattie autoimmuni sistemiche e quindi anche del LES. Secondo la gravità della malattia la terapia steroidea può essere assunta per via orale, intramuscolare o endovenosa. Si preferisce la via endovenosa per trattare le forme più gravi di LES come quelle ad interessamento renale o neurologico.
- Antimalarici: hanno proprietà immunomodulanti, utili nel controllare l'attività della risposta immunitaria. Il farmaco più utilizzato è l'idrossiclorochina. Le indicazioni più tipiche per il loro utilizzo nel LES sono le lesioni cutanee, i disturbi articolari, la pericardite e la pleurite, ma in generale gli antimalarici sono utilizzati per ridurre l'attività di malattia anche i soggetti con malattia grave. Si è visto che la terapia con antimalarici si associa anche ad un migliore decorso della malattia, ad una ridotta mortalità e ad una ridotta incidenza di riacutizzazioni. Per tutti questi motivi la terapia con antimalarici rappresenta di fatto una "terapia di fondo" del LES.
-Immunosoppressori: sono farmaci che inibiscono a vari livelli la funzione del sistema immunitario. Generalmente ben tollerati, possono comportare una maggiore suscettibilità allo sviluppo di infezioni e, almeno teoricamente, tumori. Per tale motivo l'assunzione di questo tipo di terapie richiede un monitoraggio stretto del malato. Appartengono al gruppo degli immunosoppressori farmaci quali la ciclofosfamide: (terapia di scelta per il trattamento dell'impegno renale e neurologico); l'azatioprina: largamente utilizzata nel LES, soprattutto per il mantenimento della remissione della malattia; il micofenolato mofetile: analogamente alla ciclofosfamide è utilizzato per indurre la remissione e il mantenimento della malattia renale, viene somministrato per via orale; il methotrexate: utilizzato soprattutto per il trattamento dei disturbi articolari e cutanei, in associazione a terapia con steroidi a dosi medio-basse; la ciclosporina: è un inibitore della calcineurina, che trova impiego prevalentemente nella terapia delle manifestazioni cutanee, ematologiche e renali.
- Biologici: il termine fa riferimento alla modalità di produzione che si avvale di tecniche di biologia molecolare. Si tratta in genere di anticorpi sintetizzati in laboratorio, capaci di legarsi a molecole pro-infiammatorie o a molecole espresse sulla superficie dei linfociti.  Il loro impiego ha rivoluzionato la terapia delle malattie immunitarie sia da un punto di vista concettuale (il farmaco si lega specificamente alle molecole o alle cellule responsabili della malattia) che di efficacia clinica. Sono biologici: il belimumab, anticorpo specifico per la proteina solubile umana che stimola i linfociti B (BLyS). Viene impiegato per controllare manifestazioni di moderata attività della malattia, in particolare quelle cutanee e articolari. Il belimumab è attualmente l'unico farmaco biotecnologico approvato per il trattamento del LES in fase attiva. Biologici in fase di sviluppo sono: epratuzumab, un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro il CD-22, un recettore presente sulla superficie dei linfociti B e sifalimumab, un anticorpo monoclonale diretto contro l'interferone alfa (INF-α), una molecola che svolge un ruolo centrale nella  patogenesi del LES.
- Trattamenti "off-label": si tratta di farmaci che sono impiegati con successo in altre patologie del sistema immunitario che sono stati utilizzati in studi controllati anche nel LES. Poichè loro efficacia è limitata e incostante il loro impiego non è raccomandato, ma limitato ai soli casi refrattari alla terapia tradizionale. Sono farmaci off-label per LES: 
- il rituximab: un anticorpo che lega selettivamente il recettore CD20 presente sulla superficie dei linfociti B maturi. Può essere utile in casi di danno renale e neurologico (refrattari alla terapia con ciclofosfamide, micofenolato mofetile e alte dosi di steroidi), articolare ed ematologico (in particolare trombocitopenia) del LES.
- le immunoglobuline: emoderivati che svolgono una funzione immunomodulante. Sono somministrate per via endovenosa e mostrano efficacia nel trattamento della trombocitopenia o di sintomi di tipo costituzionale (febbre astenia).